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C&EN深度報告:如何看待氯喹/羥氯喹治療COVID-19的研究進展?_牛牛百人版

2020-03-30 新聞來源:雙子塔首頁 圍觀:22
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?醫藥觀瀾/報導

跟著美國FDA近期將氯喹指定為治療新型冠狀病毒疾病(COVID-19)患者的“憐憫用藥”(compassionate use)藥物之一,這款曾用于治療瘧疾的“老藥”遭到群眾的普遍關注。近日,美國化學會(American Chemical Society)旗下C&EN上宣告了一篇文章,周全引見了氯喹和羥氯喹作為COVID-19的潛伏療法在環球的研討愿望,以及科學界對該藥物潛伏療效的普遍議論。

氯喹(chloroquine)是一款免疫調節劑,用于治療瘧疾和一些免疫性疾病。羥氯喹(hydroxychloroquine)是經化學潤飾后的氯喹衍生物,作用機制與氯喹類似,被以為毒性較小,被更普遍地運用。它們均為治療和防備瘧疾的“老藥”。

過去十年,氯喹和羥氯喹作為一種潛伏的新興病原體抗病毒藥物,重復涌現在人們的視野中。2004年和2005年的一些體外研討已表明,它們能夠對原始SARS冠狀病毒起到抑止作用。自當時以來,科學家展開了多項研討,運用氯喹或羥氯喹來防備或削減小鼠中病毒的感染,包含OC43冠狀病毒、禽流感、埃博拉病毒、寨卡病毒,MERS-CoV(致使中東呼吸綜合征的冠狀病毒)等。然則,他們在人體研討中的愿望卻不太勝利,而且從未被贊同用于治療病毒感染。

圖片泉源:參考文獻[1]

自COVID-19迸發以來,一些潛伏的“老藥”被人們寄予厚望,愿望用于反抗新冠病毒。個中氯喹和羥氯喹作為免疫調節劑,也被重點關注和研討。本年2月和3月宣告的一些研討已表明,它們能夠抑止試驗室中生長的猴細胞中的新冠病毒。

只管人體試驗尚缺少充足的證據,但在當下環球疫情擴展的情勢下,美國涌現了氯喹藥物需求激增,病院報告藥物缺乏的狀況。文章指出,只管這些藥物在特定狀況下有激發嚴峻副作用的風險,但它們價格便宜且被以為是平安的,以至美國涌現了自行服用磷酸氯喹而激發嚴峻后果的個案。

氯喹和羥氯喹用于COVID-19的臨床效果究竟怎樣?該文章指出,一項在法國舉行的小型臨床試驗表明,羥氯喹能夠協助患者更快地從病毒感染中病愈。但在中國舉行的另一項小型研討中,該藥物并未給患者帶來明顯的好處。現在,由世界衛生組織(WHO)資助的一項臨床研討以及其他幾項臨床試驗,有望在更嚴厲的測試中磨練這些藥物。

而針對當前的藥物缺乏狀況,包含拜耳(Bayer),諾華(Novartis)和梯瓦(Teva)在內的多家醫藥公司已許諾在將來幾個月內捐贈這類藥物;邁蘭(Mylan)等公司也宣告將進步產量的設計。

小型臨床試驗:在愿望和掃興中徜徉

本年2月,中國科學院武漢病毒研討所和國度應急防控藥物工程技術研討中間的研討團隊表明,微賤摩爾劑量的氯喹和瑞德西韋(remdesivir)能夠有用抑止非洲綠猴腎細胞(Vero E6 cells)中的新型冠狀病毒,非洲綠猴腎細胞在病毒學研討中被常常運用。在一項后續研討中,科學家發明羥氯喹在抑止新冠病毒方面也有效果,只管效能稍差。另一個研討小組發明,在猴細胞中,羥氯喹比氯喹更有用。

基于這些研討,中國科學家很快采取了行為。據悉,在中國臨床試驗注冊中間列表中已有20多項運用這些藥物治療COVID-19的臨床試驗,跟著該病毒在中國逐步消弱,個中一部分試驗設計已被作廢。但在英國,法國,挪威,西班牙,泰國和美國等國度和地區,氯喹和羥基氯喹用于治療COVID-19的研討已設計或行將入手下手。

3月20日,來自法國IHU Méditerranée感染中間的Didier Raoult團隊宣告了一項小型研討報告指出,羥氯喹和阿奇霉素關于治療COVID-2019病人有明顯療效。該研討入組36名COVID-19患者,個中14名接收羥氯喹單藥治療;6名接收羥氯喹+阿奇霉素團結治療;16名為對照組。研討效果顯現,運用羥氯喹+阿奇霉素團結治療的6名患者在六天內悉數(100%)病毒性治愈;接收羥氯喹單藥治療的患者病毒性治愈率為57.1%,而對照組僅為12.5%。恰是這項研討,被援用以為羥氯喹和阿奇霉素“有時機成為醫學史上最大的轉變游戲規則者之一”。

但科學家們很快提出了一些須要注重的處所。起首,這項研討范圍較小且是開放標簽試驗,這意味著大夫曉得誰在服用藥物。而且,臨床大夫只取鼻咽拭子檢測病毒,這意味著病毒仍大概在肺部或身材其他部位存在。另外,有六名接收羥氯喹治療的人沒有繼承留在研討中:1人在三天后脫離病院,1人因惡心而住手服藥,尚有3名患者被轉移到重癥監護室,個中1人殞命。

而在上海舉行的一項針對一般COVID-19患者的小型研討開端效果顯現,經7天規范治療加硫酸羥氯喹治療后,15名COVID-19患者中有14名沒有病毒,而對照組中僅接收規范治療的15人中,有13名無病毒。研討小組得出結論,不管是不是運用羥氯喹,一般COVID-19患者的預后都優越。

“這些潛伏抵牾的效果,回響反映了非盲性、小樣本臨床研討,運用有限數據開發的計劃的局限性,”非營利性研發公司SRI International的研討人員Peter Madrid博士提示道:“為何要運用隨機、雙盲,和具有統計學依據的臨床試驗對藥物舉行臨床測試,這是有緣由的。小型的、大概存在私見的研討效果很輕易激發群眾的高興,然后被捉弄。”

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也有科學家對這兩項臨床試驗持樂觀態度。羅馬圣心天主教大學(Catholic University of the Sacred Heart in Rome)盛行癥科學家Roberto Cauda說:“兩項研討之間存在的明顯差別,能夠詮釋差別的效果。”他指出,在中國展開的這項研討為患者天天服用400 mg羥氯喹,為期5天;而在法國展開的這項研討為患者天天服用600 mg羥氯喹,為期10天。他還補充示意,在法國的研討中增添阿奇霉素大概防備了其他呼吸道感染,而且這兩種藥物大概發生了協同作用。

意大利國立衛生研討院(Italian National Institute of Health)的病毒學家Andrea Savarino贊同劑量上的差別很主要。他說:“只管兩項研討都有其本身的局限性和異常有限的統計才能,但現在,我們沒有來由不信任任何一項報告的開端效果。”

在美國,該藥物的多項研討正在設計或舉行中。據文章報導,美國紐約州已取得1萬劑量的Zithromax(輝瑞公司的阿奇霉素),7萬劑量的羥氯喹和75萬劑量的氯喹。這些藥物的臨床試驗于近期入手下手。現在,WHO正在資助一項名為SOLIDARITY的大型國際臨床試驗,以研討六種能夠敏捷用于治療COVID-19患者的藥物,個中包含氯喹和羥氯喹。

文章指出,現在這些潛伏治療藥物的需求猛增,求過于供。一家與病院協作的公司Vizient于3月24日示意,之前一周氯喹和羥氯喹的訂貨量離別增添了6800%和2200%,但這些定單大部分沒法實行。一些醫藥公司愿望協助處理這些問題。Rising Pharmaceuticals示意將在3月和4月捐贈100萬片硫酸羥氯喹片劑。拜耳公司宣告將向美國捐贈300萬片氯喹磷酸酯藥物Resochin。Teva公司示意將在一個月內向美國病院捐贈凌駕一千萬片硫酸羥氯喹片劑。諾華公司更是許諾在5月尾前捐贈多達1.3億片羥氯喹硫酸鹽片劑,個中包含其現有的5000萬片片劑。

與此同時,尚有一些公司正在增添這些化合物的生產。如Amneal Pharmaceuticals估計到4月中旬將生產2000萬片硫酸羥氯喹片劑。邁蘭公司示意,將在其西弗吉尼亞州的工場從新入手下手生產羥氯喹硫酸片,估計將生產凌駕5000萬片。

文章稱,藥物缺乏還使一些得了紅斑狼瘡和類風濕關節炎等免疫疾病的患者覺得擔心,他們有時會依靠羥氯喹。但是該藥不見得是治療COVID-19的優先治療要領。具有羥氯喹產物的賽諾菲(Sanofi)公司正告示意,只有當患者對其他副作用較輕的藥物回響反映不好時才服用。依據賽諾菲產物Plaquenil的處方警示,該藥物一般會激發頭痛,腹痛,目力隱約,腹瀉,頭痛,惡心,吐逆和食欲不振等,它還大概在某些人中激發低血糖癥和嚴峻的心臟病,包含心肌病,心律不齊和殞命。

“必需防備用藥過量,”Charité-Berlin醫學院的Thomas D rner大夫說。他研討了羥氯喹在免疫性疾病患者中的作用。他指出,為了庇護那些依靠羥氯喹的免疫微風濕性疾病患者,“應嚴厲防備不加掌握地運用這些藥物(治療COVID-19患者)。

在普遍運用氯喹治療冠狀病毒感染的歷程當中,歲數和并發癥“大概確實是一個限定要素”,盛行癥科學家Roberto Cauda示意。因為來自COVID-19患者的藥物臨床研討數據很少,因而“在所有治療配方中運用氯喹,必需堅持最大的鄭重”,直到WHO的試驗和其他數據供應“更牢靠的效果”。

待解:氯喹治療病毒感染的科學機理是什么?

只管存在多種大概性,但現在尚不清晰為何氯喹和羥氯喹能治療病毒感染。D rner示意,這類藥物大概“防備免疫系統過分激活,因而能夠更有用地消滅病毒。”

尚有科學家指出,對原始SARS病毒的研討表明,氯喹會轉變糖基化,這是一種用奇特糖鏈潤飾蛋白質的歷程。該病毒用于與細胞結兼并侵入細胞的刺突蛋白會被糖基化,因而滋擾這一歷程大概會阻撓新發生的病毒感染其他細胞。

尚有一種較盛行的詮釋是,這些份子是弱堿,這意味著它們能夠進步一般呈酸性的內體(endosome)的pH值。在SRI International研討了氯喹和埃博拉病毒的Madrid博士示意,氯喹在內體中積聚,能夠防備囊泡碎裂并有用地“捕捉”病毒。

圖片泉源:藥明康德版權圖片

尚有一些來自學術團隊的其他有關氯喹相關性的證據,他們在搜刮能夠從新用于反抗病毒的現有藥物時,倏忽發明了氯喹,但這些研討只是供應了氯喹起作用的大概機制。比方,加利福尼亞大學舊金山分校的一大批研討人員研討了冠狀病毒蛋白與人蛋白之間的數百種大概的相互作用,并尋覓已知的靶向這些人蛋白的藥物。個中發明,冠狀病毒蛋白Nsp6與Sigma 1受體相互作用,而后者是氯喹的靶標。但研討小組指出,受體連系了很多非極性陽離子藥物,而且沒有證實Sigma 1與該藥物的功能有關。

一家開發癌癥療法的公司Moleculin Biotech示意,該公司將測試一些已知的靶向糖酵解和糖基化的試驗化合物,來磨練它們是不是能抑止冠狀病毒。另一家開發干眼病藥物的公司Aldeyra Therapeutics示意,他們將挑選其活性醛類抑止劑庫,個中包含與氯喹構造類似的份子,作為COVID-19的潛伏療法來開發。

“明顯,這些藥物具有廣譜的體外活性,但這還沒有轉化為任何范例的被贊同的抗病毒治療用處,” 來自SRI International公司的Madrid博士示意:“我不會把它們消除在外,尤其是考慮到現在還沒有任何有用的治療要領,但我們須要仔細鄭重的試驗并網絡數據。”

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